《生化危机6》的故事发生在5代之后的2013年，距离浣熊市事件已经过去了十几年，现任美国总统亚当·本福德打算揭开当年幕后的真相，但就在演讲当日发生了大规模生化袭击，总统本人也不幸遇难。作为当年的幸存者之一，美国总统的私人好友里昂·S·肯尼迪不得不面对已经成为了丧尸的总统，并亲手射杀自己的好友。与此同时，生化恐怖安全主义评估联盟(BSAA)的成员克里斯·雷德菲尔德抵达了中国，那里同样遭受了生化恐怖袭击的威胁。全世界范围内不再有任何地方是安全的，一场全球危机让每个人都失去了生存的希望。
游戏也将拥有四条故事线，里昂与搭档海伦娜将辗转全球，寻找杀害美国总统的真凶并洗刷自己的罪名；皮尔斯找到了消失半年的克里斯，希望他重返BSAA，重振低迷的士气；天生免疫C病毒的杰克与雪莉一起，为了活着制作出C病毒的疫苗而不停地战斗；艾达则追寻着这一切的幕后黑手，并逐步揭开真相。
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