在游戏一开始，詹姆斯·格雷森（James Grayson）在怪兽奇美拉的转化中心看见了自己的兄弟正被改造成怪兽奇美拉战士。面对即将失去人性的骨肉同胞，格雷森只能强忍杀死自己的兄弟。也就是从这个时候开始，格雷森坚定地踏上了一条与怪兽奇美拉种族战斗到底的抵抗之路。此时，警报声响起，转化中心的成群奇美拉怪兽向格雷森扑来，最终格雷森奇迹般地捣毁了这个转化中心，从此格雷森出名了。而这次怪兽奇美拉发展出一种全新的感染方式，曾在法国巴黎与怪兽奇美拉对抗的“马基”游击队（The Maquis）不得不向格雷森寻求协助，而格雷森也答应并参加作战，所以战场便转移到了法国。这在《抵抗：惩罚》的 LOGO 上我们就可以看到一个非常醒目的埃菲尔铁塔（Eiffel Tower）轮廓。
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