孤岛危机 2 将不同于原作，原作中调查了神秘的陨石后，最后美军舰队被全数击沉，主角诺曼携科学家海伦娜逃离之后，外星人入侵了世界的各个地点，并极大的改变了环境，幸存的人类不得不联手起来对抗入侵者。
孤岛危机 2 的主战场因此改变至纽约，同时更有神秘势力 Crynet 出现，孤岛危机 2 的世界将比起原作更加的凶险和刺激，画面更加清晰真实。
孤岛危机 2 的主角变为了阿卡特兹，一位海军陆战队员，在与 CEPH 的战斗中，他被前作中生化装特种部队的队长劳伦斯·巴恩斯少校救起，普费由于在孤岛危机 1 的剧情战斗中已经感染了不可治愈的孢子病毒，知道自己将不久于世，于是在自尽前留下了生化装给阿卡特兹，阿卡特兹穿上生化装，开始与 CEPH 和 C.E.L.L 作战。
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